Новости

18 Января 2021 Новости

EDC vs e-Source

Timur Galimov EDC vs e-Source.png


О том, почему невозможно или предельно трудно (на практике) совместить электронную индивидуальную регистрационную карту (эИРК) и электронную первичную документацию (эПД) в рамках контролируемых клинических исследований (КИ).

Регуляторная практика

В подавляющем большинстве случаев системы электронной первичной документации не соответствуют требованиям регуляций, являющихся обязательными для эИРК:

  • ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»
  • ФЗ-152;
  • ICH GCP R1/R2;
  • HIPAA;
  • GDPR;
  • GAMP 5;
  • FDA 21 CFR Part 11;
  • MHRA Data Integrity Guidance for Industry;
  • Decision N 79 of the Council of the Eurasian Economic Commission "On Approval of the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union" dated November 3, 2016;
  • Good Clinical Data Management Practice.

Протокол клинического исследования предусматривает сбор данных с помощью эИРК исходя из следующих принципов:
  • Централизованный структурированный сбор необходимых и достаточных псевдонимизированных данных с целью последующей выгрузки для проведения статистического анализа;
  • Проведение верификации первичной документации (Source Documents Verification), включающей в себя управление запросами на уточнение данных:
    • создание запроса на уточнение данных со стороны монитора исследования,
    • ответ исследователя и связанное с ответом изменение данных, если применимо,
    • подтверждение монитором исследования полного соответствия первичной документации и связанной с ней информации в эИРК;
  • Проведение проверки менеджерами по обработке данных (а также медицинским монитором, кодировщиком, специалистом по фармаконадзору, статистиком и др.), включающей в себя следующие задачи:
    • Дополнительная проверка вносимых данных по первичным и вторичным точкам протокола;
    • Поиск выбросов, возможный только по агрегированным данным исследования;
    • Поиск медицинских терминов, систематизация и кодирование
    • Уточнение вопросов по безопасности;
    • Уточнение медицинских симптомов, диагнозов и исходов;
    • Исключение возможного подлога и фальсификации данных (Fraud Control)
и многое другое.

Одним из основных принципов, поддерживаемых эИРК, является псевдонимизация вносимых данных, что соответствует требованиям как Российского (ФЗ-152 "О персональных данных"), так и международного законодательства (GDPR, HIPAA). Например, в нашей системе тоже хранятся ПД, но только исследователей и членов команды проекта, поэтому мы, как поставщик платформы, являемся оператором персональных данных, зарегистрированным в Роскомнадзоре ( Приказ № 10 от 22 января 2019, номер 78-19-005811)

Сбор данных с помощью эПД не соответствует вышеперечисленным требованиям и принципам, так как :

  • Данные в эПД не являются псевдонимизированными, в т.ч. и для Спонсора. Спонсор должен иметь доступ только к анонимизированной информации, предусмотренной протоколом (это прямо указано в GCP п.2.11);
  • В некоторых случаях собирается недостаточный объем данных (т.к. часть данных первично собирается в другом источнике или данные необходимы в другом представлении);
  • В большинстве случаев собирается излишний объем данных (скажем, текстовые неструктурированные данные, которые часто используют в эПД, не несут никакого смысла в РКИ, т.к. не поддаются стат обработке);
  • Данные недостаточно структурированы или структура сбора данных не соответствует международным стандартам (CDISC);
  • Структура выгрузки данных не соответствует международным стандартам (CDISC SDTM), что влечет за собой разрыв цепочки обработки данных - SDTM - ADaM.

При работе с системами эПД невозможен полноценный контроль данных, так как:

  • Невозможна автоматическая онлайн валидация введенных данных, в том числе на соответствие именно требованиям протокола;
  • Невозможна поддержка процесса верификации первичной документации (SDV), так как используя только один источник информации, невозможно проводить  процесс мониторирования – сравнивать данные попросту не с чем, нет опорной точки;
  • Полностью невозможен процесс контроля данных менеджерами по обработке данных, т.к. невозможно ограничить их доступ к персональным данным субъектов исследования. Удаленный доступ под вопросом;
  • Невозможен процесс реконсиляции с внешними источниками, например данными систем хранения изображений, лабораторий, носимых устройств и т. п.

Системы эИРК всегда проходят этап валидации – от начальной валидации компьютеризированной системы, включающей в себя обучение всех членов команды, разработку планов, сложные процессы многократного тестирования, проверку соответствия требованиям Title 21 CFR Part 11, что является неотъемлемой частью соответствия требованиям международных регуляций, до полноценной проект-специфичной валидации.

Таким образом, остаются под вопросом требования к точности и полноте данных, доступу к системе, контролю, распределению, электронному следу, ЦОД, валидации, тестированию, документации и многим другим принятым стандартам и подходам в КИ, в том числе международным. Данные, собранные в рамках клинического исследования при с помощью системы эПД, нельзя назвать валидированными и готовыми к аудиту спонсора, инспекции регуляторных органов или научной публикации данных на западных площадках с высоким импакт-фактором.

Даже если отбросить тот факт, что регуляторные требования “пишутся кровью”, а также опытом тысяч специалистов, умеющих систематизировать и формализовать требования, то заложенный в них здравый смысл оспорить не удастся. Нарушение регуляций – это не уверенность в себе и новый найденный смысл, это непонимание фундаментальных принципов построения западной системы качества и основополагающих принципов доказательной медицины.

Плоскость Good Clinical Data Management Practice (GCDMP)

Обеспечить приемлемый уровень качества сбора данных, используя эПД для контролируемого исследования, практически невозможно. Набор данных будет неполным и некачественным, что не соответствует природе, духу и правилам доказательной медицины и контролируемых клинических исследований.

Системы эПД не предусматривают контроль данных на стороне монитора, дата менеджеров, статистиков,  медицинского монитора и других членов операционной команды. Что в свою очередь приводит к невозможности адекватного контроля и управления клиническим исследованием в режиме реального времени.

В отличие от эИРК, системы эПД предусматривают относительно свободный ввод данных, тогда как в рамках КИ данные строго структурируются, собираются ограниченно и под контролем системы. Система эПД, наоборот, категорически не должна обеднять клиническую информацию, истощая медицинскую карту или ограничивая возможности медицинского работника записывать, хранить и отслеживать информацию, не предусмотренную протоколом. Первичные данные являются не только формализованной информацией о пациенте, но и юридическим документом, который может использоваться даже в уголовной практике.    

Системы эПД не предполагают огромный набор стандартных для КИ функций, например:

  • Автоматизированное создание Site Trial Master File на каждого пациента,
  • Создание аннотированных ИРК,
  • Создание сертифицированной копии заполненной ИРК,
  • Контроль адекватности и полноты данных для каждого субъекта в каждый момент исследования,
  • Управление расписанием визитов пациента в рамках КИ,
  • Централизованный сбор отклонений от протокола,
  • Сбор обратной связи от субъектов и контроль заполнения электронных дневников,
  • Немедленное информирование команды о различных значимых событиях исследования (рандомизация, назначение препарата, расслепление субъекта, регистрация Серьезного Нежелательного Явления и т. д.),
  • Преемственность с системой фармаконадзора для контроля случаев НЯ/СНЯ,
  • “Триггерный” подход к контролю сценария исследования,
  • Управление версиями протокола и путями субъектов исследования, что особенно актуально для исследований с несколькими подгруппами - как например, отдельные подгруппы для различных тестов иммуногенности вакцин,
  • Немедленный логический контроль данных,
  • Управление проектом с использованием риск-ориентированного подхода (GCP R2),
  • Управление данными центральной лаборатории,
  • Разделенное хранение заслепленных и расслепленных данных (например, данные по иммуногенности и результаты рандомизации) и их дальнейший сбор в единый датасет для проведения статистического анализа.
  • И многие-многие другие функции, принятые в КИ регуляторно и де-факто.

Удобство

эПД не обеспечивает функционал рандомизации, логистики и распределения препарата, что отрицательным образом сказывается на удобстве и стоимости процессов, а также преемственности данных.

Как правило, эПД не предполагают возможность поддержки электронных дневников пациентов (ePRO) или ввод данных из бумажных дневников, что накладывает дополнительные ограничения на проведение КИ.

Технические трудности

Интеграция, а затем дальнейшее преобразование некачественно собранных данных в необходимые форматы требует больших усилий высококвалифицированного персонала. Инструменты и процессы автоматического преобразования данных в финальные форматы сложны и имеют высокую стоимость, как с точки зрения финансовых вложений, так и чисто временных затрат. 

Многие клинические исследования требуют данных, которые в силу своих протокольных особенностей не могут быть интегрированы в стандартный медицинский файл пациента. Попытка постоянно обновлять систему эПД под каждое исследование увеличивает вероятность технической ошибки и избыточности интерфейса исследователя, что также ведет к ошибкам ввода данных и, соответственно, потерям в качестве собираемых данных.

Доступность и единообразие эИРК должны быть одинаковыми во всех центрах КИ в рамках одного проекта, что зачастую очень сложно организовать с помощью эПД, работающих, как правило, локально или ограниченно. Это накладывает дополнительные технические трудности для быстрого набора центров в проект и дальнейшего расширения в случае необходимости.

Юридические вопросы

Внешний прямой доступ к данным является прямым нарушением ФЗ-152 "О персональных данных", так как в подавляющем большинстве случаев субъекты КИ не дают согласие на обработку их персональных данных сотрудниками КИО. Доступ Спонсора к таким данным является прямым нарушением GCP (п 2.11).

В заключение

Справедливости ради, существуют типы проектов, в которых допустимо и даже целесообразно использовать эПД – это ретроспективные исследования, а также проекты RWD/RWE. Более того, мы в компании DM 365 активно участвуем в таких проектах и интегрируемся с ведущими МИС России. Однако, данные, собранные для таких проектов, имеют совершенно другой научный вес, обрабатываются по-другому и используются для других целей. О рандомизации и контроле при таком подходе говорить не приходится. Также иногда эПД используется для повышения качества данных, собранных в клинических исследованиях, – данные собираются раздельно, но критические точки проверяются отдельно, автоматизированными способами. В этом случае собранные данные должны быть тщательно оценены. Важно выполнить и задокументировать оценку пользы и риска для данных, собранных таким образом,  и обосновать операционное решение.

Также рекомендуем ознакомиться со статьями: 



Запишитесь на демонстрацию системы по ссылке ниже и получите специальные условия на платформу MainEDC™ на все проекты в 2021 году!

Бесплатный демо тур по MainEDC™ EDC/IWRS/DrugSupply и ePRO